Cumhuriyetin ilânından sonra 1923–1924 yıllarında ilk hükûmette başbakan olarak görev alan İsmet İnönü, aynı zamanda CHP Genel Başkanlığını üstlendi.
İsmet Paşa, başbakanlık görevini 1925–1937 yılları arasında da sürdürdü.
Atatürk’ün ölümünden sonra 1938 yılında Türkiye Büyük Millet Meclisi tarafından Türkiye’nin ikinci cumhurbaşkanı olarak seçilen İnönü, cumhurbaşkanlığının yanı sıra CHP Genel Başkanlığı’na da getirildi.
CHP’nin 26 Aralık 1938’de toplanan I. Olağanüstü Kurultayı’nda partinin değişmez genel başkanı seçilerek Millî Şef unvanını aldı.
II. Dünya Savaşı sırasında Türkiye’yi savaş felâketinin dışında tutmayı başaran İnönü, savaştan sonra çok partili siyasi rejime geçilmesinde etkili oldu.
1950 genel seçimlerinden sonra CHP, iktidarı Demokrat Parti’ye bırakırken, İsmet İnönü de 1960 yılına kadar ana muhalefet partisi genel başkanlığı yaptı. 27 Mayıs askerî müdahalesinden sonra Kurucu Meclis üyeliğine seçildi ve 10 Kasım 1961 tarihinde başbakanlığa atandı.